FDA и EMA регулярно проводят предрегистрационные консультации для фармкомпаний. При проведении такой консультации специалисты из регуляторных органов согласовывают с компаниями требования для одобрения новых лекарственных препаратов, планы пострегистрационного мониторинга и другие особые обстоятельства. В России при этом разрабатывался альтернативный подход к консультированию.

В соответствии с действующей редакции 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» фармацевтическая компания может запросить у Минздрава РФ проведение процедуры научного консультирования перед подачей регистрационного досье нового препарата. В свою очередь, Минздрав должен осуществлять связь и консультирование с собственными экспертами, чтобы согласовать условия одобрения, и специалисты фармацевтических компаний не контактируют с экспертами напрямую.

Ведущие специалисты основного экспертного органа – научного центра экспертизы средств медицинского применения (НЦЭСМП) в недавно опубликованной статье объясняют, что такой подход к консультированию приводит к замедлению процедуры регистрации нового препарата. Прямого контакта между экспертами и фармкомпаниями нет, поэтому срок проведения экспертизы увеличивается. Увеличение срока происходит из-за ошибок при планировании и проведении исследований или даже из-за недочетов при оформлении документов.

Авторы статьи отмечают, что действующее законодательство направлено в первую очередь на исключение потенциального конфликта интересов, возникающего при контакте представителей фармкомпании и сотрудников экспертной организации, но такое законодательство осложняет весь путь регистрации нового препарата. Российскому опыту авторы противопоставляют опыт EMA и FDA. Эксперты из этих организаций встречаются с представителями фармкомпаний напрямую, и придерживаются строго разработанных регламентов проведения встреч, чтобы уменьшить потенциальные затраты времени на исправление регистрационного досье.

Специалисты НЦЭСМП заключают, что изменение подхода к научному консультированию в РФ не просто ускорит процедуру регистрации и повысит доступность лекарств для населения, но и имеет реальные перспективы в отношении привлекательности российского рынка КИ. Интерес экспертов к вопросам консультирования фармкомпаний позволяет надеяться на возникновение соответствующих изменений в законодательстве РФ.

 

Источник: http://www.regmed.ru/Content/News/News_20161219_Articles_Olefir_YV

Уважаемые коллеги!

Кафедра Промышленной фармации Первого МГМУ им. Сеченова приглашает вас принять участие в очно-дистанционном курсе повышения квалификации «Биостатистика».

(144 часа).

Даты проведения (полный курс): с 16 января по 10 февраля 2017 г.

Краткая программа курса:

  1. Введение в статистические методы
  2. Введение в теорию вероятности
  3. Выборка, проверка гипотез и планы отбора образцов
  4. Корреляционный и регрессионый анализ
  5. Введение в дисперсионный анализ
  6. Введение в планирование экспериментов
  7. Статистические методы управления процессами
  8. Основы статистики в клинических исследованиях

Дистанционная часть обучения (с 16 января по 8 февраля) заключается в изучении учебного материала на Едином образовательном портале Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Слушателям выдаются логины и пароли для доступа к Единому образовательному порталу.

Очная часть планируется в конце обучения (9-10 февраля). Количество дней очной части согласовывается с лекторами.

Место проведения очной части: г. Москва, Нахимовский проспект,45 ауд. 36.

Стоимость обучения: 28 000 р.

По окончанию обучения слушателям выдается удостоверение о повышение квалификации.

Для участия необходимо направить на почту кафедры до 15 января simeniv.mma@gmail.com:

  1. Заявку (Word)
  2. Заявление
  3. Карточку слушателя (скан с подписью слушателя)
  4. Копию диплома об образования
  5. Копию паспорта (страница с ФИО + страница с адресом регистрации)
  6. Копия трудовой книжки

При изменении ФИО — Копию документа о смене ФИО

Летом 2016 года в Российской Федерации вступил в силу федеральный закон № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Этот закон должен способствовать разработке и внедрению в клиническую практику биомедицинских клеточных продуктов (БМК), правовой статус которых до этого был не совсем однозначным (в настоящее время в Российской Федерации официально зарегистрирован только один БМК). Чтобы закон заработал в полную силу, необходимы подзаконные акты, учитывающие реалии российского фармацевтического рынка.

Недавно Минздрав выставил на общественное обсуждение проекты различных нормативно-правовых актов, призванных четко определить порядок исполнения норм этого закона, в частности, уточняется набор стандартных документов, необходимых для формирования регистрационного досье (с полным текстом проекта можно ознакомиться по ссылке). Среди прочего, заявитель должен будет предоставить отчеты о доклинических и клинических исследованиях нового БМК и, если клинические исследования были многоцентровыми и международными, но их часть была проведена на территории РФ, заявитель получит право на упрощенную процедуру регистрации – в этом случае заявитель должен будет предоставить только спецификацию продукта, проекты макетов упаковки, отчет о результатах международного клинического исследования и проект инструкции по медицинскому применению одним набором вместе с заявлением о государственной регистрации препарата (а не поэтапно, как в случае отсутствия отчета о международном многоцентровом клиническом исследовании).

Кроме того, опубликованы проекты правил получения БМК, его транспортировки и экспертизы. Экспертиза будет состоять из двух этапов – экспертизы качества и экспертизы эффективности БМК. Отчет о проведенных международных многоцентровых исследованиях выручит фармацевтическую компанию и в этом случае – повторной экспертизы БМК для его регистрации на территории РФ не потребуется.

Кроме того, Минздрав опубликовал и проект нормативного акта, регламентирующего отказ человека от посмертного донорства биоматериалов. Если такого отказа нет, то в соответствии с действующим законодательством согласия супруга или родственника будет достаточно для проведения этой процедуры.

Следует отметить, что специфических требований по проведению клинических и доклинических исследований таких препаратов на территории РФ на сегодня нет, при этом FDA США утвердило подобные требования еще в 1998 году. Однако, поскольку у российского регулятора появился интерес к этой сфере, можно ожидать появления таких требований в ближайшем будущем.

 

Источник: https://www.rosminzdrav.ru/news/2016/12/12/3332-minzdravom-rossii-podgotovlen-ryad-proektov-normativnyh-pravovyh-aktov-v-tselyah-realizatsii-norm-federalnogo-zakona-o-biomeditsinskih-kletochnyh-produktah

Стоимость проведения традиционных клинических исследований безопасности и эффективности увеличивается с каждым годом. При применении результатов клинических исследований на практике часто оказывается, что реальные  показатели эффективности и безопасности препарата отличаются от полученных в исследовании. Именно поэтому исследователи и индустрия активно интересуются данными, полученными в реальной клинической практике.

Специалисты из FDA опубликовали в New England Journal of Medicine статью, посвященную перспективе использования данных, полученных в реальной клинической практике в качестве доказательств безопасности и эффективности препаратов. Авторы опасаются, что такую информацию не получится легко применить при разработке новых препаратов. Они отмечают, что данным таких исследований трудно дать четкое определение, более того, подобные данные слишком разнородны, чтобы их интерпретировать и обобщать.

FDA сегодня занимается разработкой подходов к гармонизации данных, получаемых из электронных историй болезни, а NIH работает над вопросами использования этой информации при проведении исследований. Авторы отдельно подчеркивают, что понятия «рандомизация» и «данные, полученные в реальной клинической практике» не противоречат друг другу. В качестве примера в статье приводится исследование ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness), участники которого проходят процедуру рандомизации в отношении принимаемой дозы аспирина, при этом участников исследования ведут в реальных клинических условиях.

Таким образом, исследование, проведенное в условиях реальной клинической практики, не обязательно является неинтервенционным. Информация, полученная в клинических условиях, может оказаться особенно полезной при разработке препаратов для лечения орфанных заболеваний, ведь для редких заболеваний такая информация занимает огромную долю в доказательной базе нового препарата. Чтобы найти наилучший регуляторный подход к этой сфере, FDA планирует встретиться с пациентами, врачами и организаторами исследований. После этого агентство опубликует черновик рекомендаций по использованию информации, полученной в условиях реальной клинической практики.

 

Источник: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb1609216

К концу 2013 года FDA было одобрено 1453 препаратов. Количество одобренных препаратов растет по мере развития медицины, поэтому сфера фармаконадзора непрерывно расширяется. Требования регулятора к пострегистрационному наблюдению за препаратами не смягчаются, несмотря на увеличение общего объема отчетов.

Очередное грозное предупреждение агентство вынесло 30 ноября компании Langhorne, штат Пенсильвания. Проблема заключалась в том, что у компании не было никаких документально зафиксированных процедур сообщения о нежелательных реакциях (НР), а 70% сообщений о НР, представленных компанией регулятору не соответствуют принятым на сегодня нормам оформления этих документов.

Тем не менее, агентство не стремится специально осложнить жизнь фарминдустрии, и именно поэтому 29 ноября FDA опубликовало финальную версию рекомендаций по предоставлению периодических пострегистрационных отчетов в формате ICH E2C(R2). Наряду с ранее принятыми FDA формами отчетов о безопасности, у участников рынка теперь есть возможность предоставлять регулятору отчет по периодической оценке соотношения польза:риск (PBRER, Periodic Benefit-Risk Evaluation Report).

На сегодняшний день фармацевтическая компания может отказаться от предоставления данных о безопасности в принятом FDA формате периодически обновляемого отчета о безопасности (PSUR, Periodic safety update report), если предоставит регулятору обоснование причин, по которым соблюдение этого формата недостижимо или нецелесообразно и предложит другую схему отчета, удовлетворяющую требованиям фармаконадзора.

В новых рекомендациях сказано, что если такой отказ уже зафиксирован и одобрен, FDA может разрешить представлять отчеты в формате ICH, а если еще нет – компания должна подать заявление на получение такого документа. Структура отчета должна полностью соответствовать формату PBRER. Кроме того, в соответствии с этим форматом, заявитель должен перечислить все индивидуализированные отчеты по безопасности (ICSR, individual case safety report), в том числе полученные в период подачи отчетов в формате PSUR. Кроме того, формат PBRER подразумевает подачу резюме по действующей маркировке препарата и ее предполагаемым изменениям.

 

Источники
http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2016/ucm530483.htm
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM346564.pdf
http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ManualofPoliciesProcedures/ucm079937.pdf
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644614001032

Клинические исследования, в том числе международные многоцентровые, в Российской Федерации начали проводиться с начала 90х годов XX века, и именно включение России в международный рынок клинических исследований послужил толчком к развитию, совершенствованию и гармонизации регуляторных и этических требований к проведению таких исследований в стране. За относительно короткий по сравнению с другими странами промежуток времени (чуть менее 20 лет) в Российской Федерации сменилось несколько «поколений» законов и подзаконных актов, руководств и рекомендаций в сфере клинических исследований. В 2006 году в качестве национального стандарта (ГОСТ) была принята «Надлежащая клиническая практика», являющаяся практически дословным переводом соответствующего руководства Международной конференции по гармонизации (ICH). В 2010 году был принят Федеральный закон ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств», который, с учетом многочисленных поправок, принятых в период с 2010 по 2016 годы, постепенно приближал стандарты подачи и проведения клинических исследований, а также регистрации новых лекарственных средств, к международным нормам.

С 2011 года (фактически, с момента внедрения ФЗ-61) входящий в состав Министерства здравоохранения Российской Федерации научный центр экспертизы средств медицинского применения разрабатывает и публикует руководства для индустрии и собственных экспертов по проведению и экспертизе доклинических и клинических исследований лекарственных средств, которые основаны на тексте руководств и рекомендаций ICH, Европейского агентства лекарственных средств (EMEA) и управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA). В 2016 году правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации были уточнены и дополнены и утверждены приказом Министерства Здравоохранения. Наконец, в конце 2016 года ожидается вступление в силу достаточно большого пакета документов Евразийской экономической комиссии в сфере клинических исследований, еще более сближающих процедуры регистрации и контроля за обращением лекарственных средств на территории России с регуляциями Евросоюза (ЕС) и США.

Более того, уже как минимум 10 лет продолжается активное сотрудничество регуляторных агентств ЕС и США с Министерством Здравоохранения РФ в сфере регистрации лекарственных средств и фармаконадзора. В 2007 году в рамках диалога ЕС-РФ была создана регуляторная подгруппа по лекарственным средствам, которая активно привлекает EMEA к решению как научных, так и процедурных вопросов регистрации и пострегистрационного применения лекарственных средств. В октябре 2015 года был в очередной раз продлен меморандум о взаимопонимании в сфере регулирования фармакопейных требований и стандартов лабораторной практики между Фармакопейной конвенцией США и Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), одновременно был подписан аналогичный меморандум между Росздравнадзором и FDA в отношении клинических исследований. Специалисты Росздравнадзора регулярно проходят обучение и повышение квалификации в USP и FDA, что способствует сближению позиций регуляторов в отношении клинических исследований.

В результате, в России в настоящее время сформировалась достаточно цельная система контроля над разработкой и проведением доклинических и клинических исследований лекарственных средств (которая, тем не менее, продолжает развиваться), а эксперты Министерства Здравоохранения зачастую занимают даже более строгую позицию по сравнению с экспертами EMEA и FDA, требуя буквального соблюдения как национальных, так и международных норм, и стандартов проведения клинических исследований. Например, до последнего времени лекарственные средства для приема внутрь, не всасывающиеся в кишечнике, расценивались экспертами в РФ строго как лекарственные средств, и соответственно требовали проведения дополнительного объема клинических и доклинических исследований, в то время как EMEA рассматривает некоторые из таких средств в качестве медицинских изделий и соответственно требует значительно меньшего объема исследований для регистрации. Анализ отдельных примеров отказов или замечаний Министерства Здравоохранения РФ при проведении международных клинических исследований, разрешенных при этом в других странах региона, свидетельствует о том, что российские эксперты проводят углубленный анализ протоколов и требуют строго соблюдения этических и регуляторных норм. Постоянно увеличивающееся число проверок проведения клинических исследований Росздравнадзором позволяет поддерживать качество исследований на высоком уровне, что подтверждается результатами регуляторных инспекций EMEA и FDA – доля проверок, завершившихся без существенных находок, в России традиционно является самой высокой в регионе.

Соответственно, за последние 10 лет многие западные фармацевтические компании начали широко использовать результаты клинических исследований, проведенных в России, для регистрации новых и воспроизведенных молекул. Широко известно, что такие принципиально новые лекарственные препараты как Тайверб (GSK), Икземпра (BMS) и Мирцера (Roche), были зарегистрированы на рынках США и ЕС на основе исследований, в которых российская популяция составляла значительную часть. По итогам проведения исследования финголимода в ММКИ со значительным участием популяции российских пациентов с рассеянным склерозом Новартис зарегистрировал препарат Гиления в Российской Федерации даже раньше, чем в EC и США.

Регистрационное досье Абраксана (воспроизведенного препарата паклитаксела), зарегистрированного в США и ЕС, отличается значительной долей российских исследований – половина всех исследований I фазы была проведена исключительно в Российской Федерации, а доля пациентов из России и Украины в ключевом исследовании III фазы достигала 80% (при том, что в России в данном исследовании находилось всего 25% исследовательских центров).

Данные исследований, проведенных в России, используются для регистрации не только крупными международными фармацевтическими компаниями. В 2015 российская компания Р-Фарм после проведения консультаций с FDA получила одобрение на проведение крупномасштабных исследований препарата олокизумаб (моноклонального антитела для лечения ревматоидного артрита) в Российской Федерации и США, причем во всех исследованиях программы ожидается существенное преобладание российской популяции.

Таким образом, опыт последних лет свидетельствует о том, что исследования, проводящиеся в Российской Федерации либо со значительным участием российской популяции пациентов, рассматриваются и принимаются регуляторами ЕС и США. Более того, высокое качество данных и доступность разнообразных популяций пациентов в более чем 1000 исследовательских центров повышают привлекательность России для индустрии.

По оценкам Американской ассоциации болезни Альцгеймера, количество пациентов с этим заболеванием на сегодняшний день составляет 46 миллионов человек, их лечение уже обходится в 604 миллиарда долларов ежегодно, а журнал Nature прогнозирует рост числа таких больных до 130 миллионов к 2050 году. Фарминдустрия и правительства разных стран борются с болезнью, но исход этой борьбы далеко не очевиден.

Препарат моноклональных антител соланезумаб (Eli Lilly, США) селективно связывает b-амилоид, (белок, который накапливается у пациентов с болезнью Альцеймера субкортикально в виде бляшек). Предполагается, что этот белок принимает участие в разрушении нейронов, приводящем к развитию типичной клинической картины болезни.

Однако, препарат соланезумаб оказался неэффективен в лечении болезни Альцгеймера легкой и средней тяжести по данным двух крупных многоцентровых исследований 3 фазы – EXPEDITION 1 и EXPEDITION 2, опубликованных Eli Lilly в 2014. Компания не сдалась и продолжила изучение препарата, но уже для лечения начальных проявлений болезни Альцгеймера в исследовании EXPEDITION 3, в которое включили 2100 пациентов.

Год назад компания публиковала предварительные результаты, которые свидетельствовали об эффективности соланезумаба. К сожалению, окончательные результаты оказались не такими радужными – 23 ноября в официальном пресс-релизе Eli Lilly фактически признала провал исследования EXPEDITION 3: эффективность препарата по шкале ADAS-Cog14 (первичная конечная точка этого исследования) оказалась сравнима с плацебо (p = 0,95).

При этом компания еще возлагает надежды на соланезумаб, считая, что в течение болезни необходимо вмешиваться на еще более ранних этапах, и проводит исследование А4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s), в котором участвуют добровольцы в возрасте 65-85 лет без клинических признаков болезни, но с признаками повышенного накопления b-амилоида в ткани головного мозга по данным ПЭТ.

 

Источники:

  1. https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1000871
  2. http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1312889
  3. http://www.nature.com/news/how-to-defeat-dementia-1.20949
  4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357
  5. http://a4study.org/about/
  6. http://www.alz.org/global

Переход от доклинических исследований нового препарата к клиническим – это всегда риск, и с усложнением молекулярной структуры новых препаратов этот риск только нарастает (о чем наглядно свидетельствует несколько зарегистрированных за последние 5 лет трагических случаев, сопровождавшихся смертью или тяжелыми нарушениями здоровья добровольцев).

EMA не могло не отреагировать на происходящие изменения, и 15 ноября опубликовало черновик рекомендаций по выявлению и минимизации рисков при проведении первых клинических испытаний новых препаратов.

Новые рекомендации, например, позволяют возможное проведение испытаний сразу нескольких доз нового препарата на одной популяции добровольцев или пациентов, но только при условии, что эти дозы не превышают максимальной расчетной начальной дозы.

Рекомендации подчеркивают важность доклинических исследований и их значение при расчете начальной дозы препарата (МРНД) у человека, ведь основная цель доклинических исследований в отношении дальнейшей программы клинической разработки – выявить минимальную дозу без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) в исследованиях in vivo, а также  минимальную дозу, в которой препарат проявляет биологическую эффективность (МДБЭ), предпочтительнее в исследованиях in vitro, в культурах клеток или тканях.

Как правило, первая доза должна оказывается ниже минимальной фармакологически активной дозы (ФАД). Дальнейшее повышение дозы должно быть поэтапным и обоснованным выявленными в доклинических исследованиях и испытаниях стартовой дозы препаратов закономерностями возникновения специфического фармакологического и токсического эффектов препарата в зависимости от дозы.

Таким образом, новые рекомендации, с одной стороны, допускают больше свободы в проведении первых клинических исследований, а с другой – призывают более эффективно использовать результаты доклинических исследований для защиты исследуемой популяции. Агентство планирует принимать предложения по внесению изменений в черновик документа до 28 февраля 2017 года.

Ссылка на черновик рекомендаций: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/11/WC500216158.pdf

Дизайн клинических исследований в варианте не меньшей эффективности (non-inferiority studies) широко распространен при исследовании воспроизведенных препаратов. Спустя 6 лет после публикации черновика, 7 ноября 2016 года FDA был наконец выпущен финальный вариант рекомендаций по разработке исследований данного дизайна.

Успешное исследование не меньшей эффективности должно показать, что отличия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения достаточно малы, чтобы экстраполировать весь опыт применения препарата сравнения на новый препарат. Фактически, при этом новый препарат допускается к применению на основании выводов об эффективности препарата сравнения, сделанных ранее в соответствующих исследованиях. Регулятор опасается, что эти выводы по ряду причин могут не подтвердиться на практике, поэтому FDA ожидает, что в любом исследовании не меньшей эффективности будет показана эффективность препарата сравнения. Согласно принципу аналитической чувствительности, если препарат сравнения не будет эффективен, то регулятор не будет считать исследование успешным, даже если не меньшая эффективность формально будет доказана.

Текст рекомендаций содержит резюме, в котором обсуждаются основные аспекты статистики и планирования исследования не меньшей эффективности и отличия таких исследований от исследований превосходства.

Указывается, что граница не меньшей эффективности не должна превышать размер терапевтического эффекта препарата сравнения, а конечные точки в исследовании должны быть выбраны на основании их достаточной чувствительности в отношении эффекта препарата, а чувствительность конечных точек должна быть определена в соответствии с историческими данными.

В документе описан также подход к интерпретации исторических данных.

Кроме того, FDA приводит примеры правильного и неправильного дизайна исследования и отвечает на часто задаваемые вопросы.

 

Текст рекомендаций доступен по ссылке: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances/UCM202140.pdf