Методология исследований лекарственных препаратов для местного применения
В принятом Решении Совета ЕЭК от 15 февраля 2023 г. N 22 «О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» перечислены требования к проведению клинических исследований лекарственных препаратов, оказывающих местное действие. Согласно Решению, препараты местного действия применяются с целью оказания локального эффекта, например:
- дерматологические лекарственные препараты (кремы, мази);
- лекарственные препараты для ингаляций в форме порошка или аэрозоли;
- глазные капли и ушные капли;
- назальные лекарственные препараты;
- перорально, вагинально или ректально применяемые препараты местного действия.
Требования, содержащиеся в Решении, носят обобщенный характер, т.к.:
а) кожные покровы имеют сложное анатомо-физиологическое строение и функции;
б) заболевания кожи и ее придатков различаются по видам течения и степени нарушения барьерной функции кожи;
в) состояние кожи и ее придатков отличается у различных людей в зависимости от возраста, пола и других характеристик.
В отношении простых по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм (например, однофазных растворов, гелей, мазей) допускается только демонстрация эквивалентности в отношении качества (т.е. применение расширенной фармацевтической эквивалентности).
В случае более сложных по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм или лекарственных форм, содержащих вспомогательные вещества, которые могут непосредственно влиять на биодоступность действующего вещества или биофармацевтические характеристики лекарственного препарата, как правило, требуются дополнительные исследования эквивалентности кинетики проникновения и (если применимо) фармакодинамики.
Для проведения исследований эквивалентности взамен клинического терапевтического исследования применяются следующие методы:
а) исследования кинетики проникновения (исследование проникновения в кожу in vitro; взятие проб рогового слоя (соскоб липкой лентой); исследование фармакокинетической биоэквивалентности).
Один из методов исследований лекарственных препаратов для местного применения — забор (соскоб) рогового слоя эпидермиса липкой лентой, или скотч-тест. Преимущество данного метода – минимальная инвазивность. Процедуру можно описать следующим образом: сначала производится нанесение лекарственного препарата, а затем – последовательное удаление рогового слоя с помощью липких лент. Критерии включения:
- здоровые добровольцы;
- скрининг на пригодность в соответствии с требованиями раздела 3 части III Правил.
Критерии невключения:
- отсутствие диагноза «здоров»;
- участки кожи, подлежащие исключению из исследования: с татуировками; с любыми признаками дерматологических аномалий (дерматологические заболевания или изменение свойств кожи, нарушение кожного барьера); с избыточным оволосением (Решение №22).
Для подтверждения эквивалентности в исследование необходимо включить не менее 12 субъектов. Препарат необходимо наносить в определенных дозах, равномерно распределяя на все размеченные участки.
Другие методы исследований, такие как микродиализ и конфокальная рамановская микроскопия, недостаточно изучены для использования в целях получения опорных данных об эквивалентности, но могут играть вспомогательную роль.
б) фармакодинамические исследования (анализ вазоконстрикции для кортикостероидов; исследования антисептических и антимикробных лекарственных препаратов).
Еще один примечательный метод – проведение КИ с определением вазоконстрикции методом колориметрии. Данный метод предполагает оценку длительности воздействия для контроля дозы. Критерии включени субъектов:
- верифицированный диагноз «здоров»;
- субъект, ответивший на лечение (выраженное сужение сосудов в ответ на применение т-ГКС);
- подписанное информированное согласие субъекта;
- готовность соблюдать условия проведения исследования.
Критерии невключения:
- клинически значимая артериальная гипертензия или болезни системы кровообращения;
- курение в течение 1 недели до начала исследования и во время исследования;
- потребление более 500 мг кофеина в день до начала или во время исследования (чашка кофе 85 мг);
- алкогольная или наркотическая зависимость в анамнезе;
- использование дерматологических препаратов для местного применения, наносимых на переднюю поверхность предплечий, в течение 1 месяца до начала исследования;
- нежелательные реакции на кортикостероидные лекарственные препараты местного или системного действия;
- любое заболевание в анамнезе или в настоящее время (включая дерматит) или любое другое дерматологическое состояние, которые могут существенно повлиять на фармакодинамический ответ;
- любое очевидное различие в цвете кожи рук субъекта;
- необходимость удаления с передних поверхностей предплечий волос, не позволяющих обеспечить нанесение соответствующей дозы лекарственного препарата на поверхность кожи;
- применение вазоактивных лекарственных препаратов, способных повлиять на кровоток
- нитроглицерин, гипотензивные и антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты, сиропы от кашля или сиропы для симптоматического лечения острой респираторной вирусной инфекции, содержащие антигистаминные и (или) фенилпропаноламин, а также фентоламин.
Все этапы и процедуры должны начинаться приблизительно в одно и то же время каждый день (допустимы отклонения в пределах 1 часа). Участки кожи должны быть удалены от локтевой ямки или запястья минимум на 3 — 4 см.
Биовейверы
1. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации
Отказ от необходимости представления данных об эквивалентности кинетики проникновения или фармакодинамики приемлем в отношении:
а) простых по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм с однофазной основой, в которых действующее вещество находится в растворе или суспензии (например, кожных растворов, однофазных гелей и мазей, кожных суспензий);
б) лекарственных препаратов, предназначенных исключительно для нанесения действующего вещества на поверхность кожи, без его абсорбции.
Исследования эквивалентности в отношении эффективности необходимы в случае, если лекарственный препарат:
а) содержит в своем составе вспомогательные вещества, влияющие на биодоступность действующего вещества, биофармацевтические характеристики лекарственного препарата или усиливающие проникновение действующего вещества;
б) содержит в своем составе вспомогательные вещества сложного строения, для которых разные способы производства или классы чистоты могут влиять на биофармацевтические характеристики лекарственного препарата in vivo или стабильность действующего вещества;
в) имеет качественно другой состав вспомогательных веществ, отличающийся от препарата сравнения.
2. Биовейвер дозировок
Если на регистрацию заявляются несколько дозировок исследуемого лекарственного препарата, достаточно установить биоэквивалентность только одной дозировки, которая наиболее чувствительна в отношении обнаружения потенциальных различий между лекарственными препаратами в разных дозировках.
Должны быть выполнены все следующие требования:
а) разные дозировки исследуемых лекарственных препаратов производятся при помощи одного и того же производственного процесса;
б) разные дозировки исследуемых лекарственных препаратов имеют одинаковый качественный состав;
в) качественный и количественный составы разных дозировок исследуемых лекарственных препаратов эквивалентны разным дозировкам препаратов сравнения;
г) установлена расширенная фармацевтическая эквивалентность между исследуемым лекарственным препаратом и препаратом сравнения в отношении всех дозировок.