Клинические исследования вакцин
Разработка вакцин сегодня становится особенно важной на фоне пандемии COVID-19. Фармацевтические компании по всему миру активизировались в общей борьбе с коронавирусом. В данной статье мы опишем особенности проведения клинических исследований вакцин.
Широкое применение вакцин диктует необходимость слежения за качеством проведенной иммунизации и ее эффективностью, что является неотъемлемой частью эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями. Эффективность проводимой иммунизации зависит от целого ряда причин, обусловленных сложностью технологии их производства, многообразием механизмов действия на организм человека, а также необходимостью особого надзора за качеством препаратов и правилами их применения. С этой целью особое внимание должно уделяться проведению клинических исследований вакцинных препаратов с последующей экспертизой всех этапов согласно нормативным документам.
Согласно 78 решению ЕАЭС для регистрации вакцины необходимо провести следующие исследования:
а) доклинические:
4.2.1. Фармакология
4.2.3. Токсикология
б) клинические:
5.3.4. Отчеты о фармакодинамических исследованиях у человека
5.3.5. Отчеты об исследовании эффективности и безопасности
5.3.6. Отчеты о пострегистрационном опыте применения
Исследования I фазы проводятся на небольшой (от 20 до 100 человек) группе здоровых добровольцев. В ходе проведения I фазы клинических исследований определяются показатели безопасности и реактогенности, а также, если возможно, предварительные данные по иммуногенности вакцины. На основании этих параметров осуществляется подбор дозы и способа введения вакцины. Исследования I фазы направлены на изучение переносимости и безопасности препарата на ограниченном контингенте здоровых добровольцев.
После получения результатов, подтверждающих предварительную безопасность препарата на I фазе испытаний, проводятся расширенные испытания вакцинного препарата с участием большего количества добровольцев (100–500 человек) для подтверждения показателей его безопасности и эффективности, т.е. II фаза клинических испытаний.
Клинические испытания II фазы обязательно должны проводиться при наличии основной группы (получающие исследуемый препарат) и контрольной, в которой добровольцам вводится либо плацебо, либо препарат сравнения. Добровольцы, включенные в состав основной и контрольной групп, должны быть рандомизированы по полу, возрасту и т. п. При этом показатели эффективности (иммуногенность, лечебная или профилактическая эффективность) и переносимости вновь разработанного препарата (представленного на регистрацию) сравниваются либо с плацебо, либо с препаратом сравнения (однонаправленным препаратом, зарегистрированным в стране с уже охарактеризованными показателями безопасности и эффективности).
Следует отметить, что в документе EMEA/CHMP/VWP/164653/2005 указано, что важно оценить иммунологический ответ для разных возрастных подгрупп и тщательно собирать информацию по безопасности после каждой введенной дозы вакцины.
В случае, если новая вакцина содержит антиген, который еще не был использован ни в одной зарегистрированной вакцине, потребуется деэскалация дозы. Предлагается постепенное включение популяций разных возрастов, начиная со старшего: старше 18 лет, 13-18 лет, 6-12 лет, 2-5 лет, 1-2 года, далее дети в возрасте до 1 года. Дети участвуют в исследованиях только при письменном согласии родителей. Если же новый антиген уже используется в зарегистрированной вакцине, то возможно рассмотрение варианта учета всех данных по безопасности для возрастных подгрупп, полученных при исследовании уже зарегистрированной вакцины. Кроме того, если предполагается использование различных лекарственных форм одной и той же вакцины для детей разных возрастов, также необходимо проведение исследований с деэскалацией возраста. Таким образом, дальнейшая тактика будет зависеть от того, содержит ли разрабатываемая вакцина новый антиген или данный антиген уже используется в зарегистрированных вакцинах.
Клинические исследования III фазы включают в себя оценку профилактической и/или лечебной эффективности. Рандомизированные контролируемые исследования проводятся с участием большого количества добровольцев (от 300 до нескольких тысяч человек). Это широкомасштабные клинические исследования, направленные на получение данных по эффективности и безопасности вакцины. При организации и проведении этой фазы исследования, необходимо предусмотреть участие в них специалистов-эпидемиологов и врачей-инфекционистов. В связи с этим в исследовательские центры, ответственные за проведение подобного рода клинических испытаний, должны быть включены как клинические учреждения Минздрава РФ, так и учреждения Роспотребнадзора РФ.
Далее следует работа по сбору информации о возможных нежелательных явлениях, связанных с вакцинацией, а также оценка влияния иммунизации на снижение заболеваемости – то есть, эффективность вакцин. Эта работа проводится постоянно и позволяет получить полную информацию по оценке нового препарата.
После успешного проведения трех фаз клинических исследований, изучаемая вакцина проходит процедуру регистрации, по завершению которой проводится мониторинг ее эффективности и безопасности в условиях практического применения, т.е. IV фазы исследований. В задачи пострегистрационных испытаний входит: выявление редких побочных эффектов от применения препаратов; расширения показаний к применению препаратов; разработка эпидемиологически обоснованной тактики применения вакцин; оценка экономической эффективности применения препарата, уточнение схем введения. Протокол пострегистрационного испытания вакцин должен разрабатываться с учетом особенностей эпидемиологии заболевания, его распространения на различных территориях, особенностях возрастной структуры и т. п. Также, одной из целей пострегистрационных исследований, является определение редко встречающихся или непредвиденных явлений, которые могли быть не установлены в результате исследований II или III фазы. Данные о безопасности вакцин получают путем активного и пассивного сбора информации.
Так, на основании наблюдений за использованием вакцин, собирается огромное количество статистической информации, по которой можно судить о их качестве и сравнивать эффективность с аналогами, выпускаемыми другими производителями.
Процесс клинических исследований вакцин очень трудоёмкий. В процессе исследований необходимо не только получить положительный результат действия вакцины, но и выявить все нежелательные реакции. Результаты проведенных клинических исследований должны гарантировать, что вакцина является безопасной и фактически способна предотвратить развитие заболевания или значительно уменьшить неблагоприятные последствия болезни.